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解密 | 藥物雜質研究技術要求和分析方法開發
發布時間:2021-11-02 16:33:24

藥物雜質研究


ICHQ3A中對原料藥 API 的雜質定義為:存在于原料藥中,但化學結構與原料藥 API 不同的任何一種成分;藥品在臨床使用中產生的不良反應除了與藥品本身的藥理活性有關外,有時與藥品中存在的雜質也有很大關系。原料藥和制劑中存在的雜質對藥物安全性具有重要作用,近幾年因為雜質的失控,許多藥物退出市場以及被召回,因此藥物雜質的安全限度就非常重要了。然而,企業在各類因素(包括療效、安全性、工藝知識、分析變異性、監管要求和商業等)之間達到平衡面臨巨大挑戰,譜尼醫藥分析實驗室歸納了系統和科學的雜質研究方法,具體如下:
ICH指導原則Q3(Q3A、Q3B、Q3 C、Q3D)、Q6A、Q6B、M7、S9中提供了雜質的可接受限度:
1、原料藥的雜質閾值(ICH,2006a)

2、制劑的雜質閾值(ICH,2006b)

3、元素雜質分類(ICH,2019)

4、致突變雜質的每日允許攝入量(ICH,2017)


對于擬定驗收標準超過確認閾值的特定雜質,來自科學試驗的信息,計算機模擬,應通過審評學科使用申請人提供的體外研究和公開可用信息來檢查擬定驗收標準的充分性。未收載在美國藥典專論中但在其他藥典專論中可獲得的產品的驗收標準超過ICH確認閾;如果未鑒別出風險,則雜質限度可能是可接受的。但是,如果確定了風險,則需要證明雜質水平的合理性。如果存在與患者安全性相關的問題,則需要對擬定的雜質水平進行臨床評價。

譜尼醫藥分析實驗室,配備完善的一整套分析儀器,包含:三重四級桿液質聯用儀(LC-MSMS)、四級桿液質聯用儀(LC-MS)、三重四級桿氣質聯用儀(GC-MSMS)、四級桿氣質聯用儀(GC-MS)、電感耦合等離子體質譜儀(ICP-MS)、電感耦合等離子體質譜發射光譜儀(ICP-OES)、快速制備色譜、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、容量法庫侖法卡爾費休水分儀等實驗設備。分析實驗室建立了支持新藥仿制藥開發、藥品注冊申報及生產放行的一體化藥物質量體系,滿足GMP要求,并獲得CNAS、CMA資質,在藥物的基因毒雜質藥物雜質分離純化服務以及元素雜質研究服務等研究方面具有豐富的經驗。


目前譜尼醫藥分析實驗室能開展的主要項目如下:
分析方法開發和驗證:含量、有關物質、異構體、殘留溶劑等檢測方法的開發和驗證。
元素雜質方法開發和驗證:照ICH Q3D的要求,進行元素雜質檢測方法的開發和驗證,制定限度。
基因毒性雜質方法開發和驗證:照ICH M7的要求,使用軟件預測和AMES實驗確定雜質的致癌性和誘變性,以及基于TTC的雜質限度的制定,基因毒性雜質的檢測方法的開發和驗證。
雜質譜研究:雜質的定性及定量,降解雜質的降解途徑及降解機制研究。
藥物包材相容性方法開發和驗證:可提取物、模擬浸出物以及浸出物的方案起草和實施,檢測方法的開發和驗證。
質量標準研究:可完成藥物的起始物料、中間體、成品的質量研究和質量標準制定。

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